Voordat hij mainstream succes vond in het Marvel Cinematic Universe, was Iron Man een veel meer nichekarakter. Deze populariteit buiten de strips werd geëvenaard door zijn meer nichestatus in de strips, waarbij het personage, ondanks zijn miljardairstatus, op zijn best een B-lijstkarakter was. Deze status werd radicaal veranderd, net als het Marvel-universum in het algemeen, door het evenement House of M in 2005.
Deze verandering in de wereldgeschiedenis had mutanten als de dominante kracht op aarde, waarbij de onderdrukking tussen soorten dit keer gericht was op mensen. Een van de grootste geesten van de mensheid was nog steeds Tony Stark, maar Huis van M zijn relatie met zijn wapenrusting, zijn vader en de wereld in het algemeen ingrijpend veranderd.
Zoals vastgesteld in Brian Michael Bendis en Olivier Coipel's main Huis van M serie, de gebeurtenis herconfigureerde het universum zodat mensen een publiekelijk onderdrukte soort waren die de grillen van mutanten diende. Dit gebeurde toen een radeloze Scarlet Witch haar realiteitsveranderende krachten op grotere schaal dan ooit activeerde en de wereld herschreef in het proces. In deze nieuwe continuïteit was Tony Stark misschien wel de meest briljante geest van de mensheid, maar hij was nog steeds maar een man. Hij was nog steeds ongelooflijk rijk, hoewel zijn creaties nog steeds onder toezicht stonden van de heersende mutanten, zoals Magneto's gelijknamige House of M-familie.
Anders dan in het reguliere universum, leefde Tony's vader Howard nog, hoewel hij met pensioen was van het runnen van hun familiebedrijf. Doordat hij veel later in zijn leven zakelijke verantwoordelijkheden kreeg en nooit de tragedie van het verlies van zijn vader meemaakte, werd Tony in dit universum veel verwender en lusteloos. Zelfs Howard merkt dit op, waarbij deze versie van Tony's alcoholisme wordt veroorzaakt door de constante uitschelding van zijn vader.
Zoals beschreven in Greg Pak en Pat Lee's Iron Man: House of M , Tony en Howard zijn beide de sterren van de televisieserie Sapien Death Match , waardoor ze in gladiatorengevechten terechtkomen terwijl ze gigantische mechanische gevechtspakken besturen. Tony's kostuum is een dof gouden harnas, dat lijkt op het Mark I en Mark II Iron Man-harnas uit het 616-universum. Bij hen in de show zijn onder meer Johnny Storm, wiens pak enorme vuurstoten kan afgeven, en mock-ups van de Sentinel-robots. In dit universum zijn de Sentinels opnieuw ontworpen om op mensen te jagen en aan te vallen, waarbij elke actie in de richting van de 'officiële' modellen een strafbaar feit is.
Achter de schermen maakt Tony een Iron Man-pantser voor persoonlijk gebruik. Dit harnas, gegoten in het klassieke rood-gouden kleurenschema, ruilt de traditionele repulsor-handbalken of op de arm gemonteerde kanonnen in. Dit, samen met het omvangrijkere ontwerp, doet het vaag lijken op de Generation 1-versie van Megatron. Iron Man voorkomt dat een vloot Sentinels onschuldige mensen vermoordt en wordt een symbool van menselijk verzet en een terrorist in de ogen van 's werelds gemuteerde opperheren.
Werken voor Tony Stark in deze wereld is Hank Pym, die net als Tony nog steeds een mens is. Pyms onderzoek brengt hem ertoe het gemuteerde genoom te isoleren en in kaart te brengen, met de gevaarlijke implicaties van deze ontdekking die het potentieel illegaal maken. Nadat hij bijna is ontslagen door Tony en Howard, wordt Pym vermist en wanneer de nieuwe naam Iron Man hem opspoort, realiseert hij zich hoe gevaarlijk de ontdekking van Pym kan zijn. Pym had verschillende bommen gemaakt die de mensen in de buurt troffen met het X-gen, waardoor ze gedwongen werden tot genetische ineenstorting wanneer de bommen werden geactiveerd.
Nadat hij zowel de bommen had onderschept als zijn vader en verschillende drones had gestopt, werd Iron Man gecementeerd als een potentiële redder voor Homo Sapiens. Howard onthulde aan Tony dat zijn ware doel was om altijd de mensheid te leiden in een gevecht tegen de mutanten. Magneto verscheen tijdens het tumult en doodde Howard Stark, maar Iron Man weigerde nog steeds de gemuteerde opperheer te doden. Deze status als de belangrijkste figuur van niet-X-Men-gerelateerde Marvel-personages zou later worden weerspiegeld met Iron Man's plaats in de MCU, en nu meer dan ooit is hij het gezicht van niet-aangedreven helden in het Marvel Universum in het algemeen.
