Sinds hun debuut in 1998 zijn de Powerpuff Girls een begrip. Gemaakt door Craig McCracken en met in de hoofdrollen Cathy Cavindi, Tara Strong, E.G. Dagelijks, Tom Kane en Tom Kenny, The Powerpuff Girls groeide snel uit tot bekendheid onder andere soortgelijke geplande Cartoon Network-shows van die tijd. Met in de hoofdrol de titulaire Powerpuff Girls, waren Blossom, Bubbles en Buttercup onophoudelijk in hun zoektocht om de inwoners van Townsville te beschermen tegen alles wat het kwaad zou kunnen doen. Hoewel de Powerpuff Girls slechts een van de vele iconische tekenfilms waren uit dat specifieke tijdperk in de geschiedenis van Cartoon Network, kregen ze wel de kans om samen te werken met tal van andere fanfavorieten in hun eigen epische crossover-evenement voor stripboeken.
Uitgebracht in 2015, De Powerpuff Girls Super Smash Up door Derek Charm, Jeremy Whitley, Rachel Deering, Jorge Monlongo en Cat Farris, begon met een kleurrijke schurk die problemen veroorzaakte in Townsville. Nadat de meisjes met de altijd vreselijke Fuzzy Lumpkins te maken hebben gehad, worden ze door hun vader, professor Utonium, meegenomen naar een belangrijke afspraak. Daar worden ze begroet door hun vriend Dexter van Dexter's Lab roem voor een rondleiding door zijn legendarische werkruimte. In het lab laat Dexter de meisjes en professor zien dat hij bijna een manier heeft geperfectioneerd om naar andere dimensies te reizen, namelijk die van andere iconische tekenfilms zoals Samoerai Jack of Ed, Edd, n' Eddy . Wanneer Dexter's zus Dee-Dee opduikt in zijn lab, veroorzaakt ze een gruwelijk ongeluk met Chemical X en Dexter's machine, waardoor het nu monsterlijk gemuteerde preteenmeisje gestrand is in de wereld van Moed de laffe hond aan .
Dexter en de professor werken aan een manier om Dee-Dee te vinden en haar terug te brengen voordat ze onherstelbare schade aan het multiversum aanricht. Voordat ze het weten, beginnen de Powerpuff Girls een achtervolging door de landschappen van de favoriete tekenfilms van elke millennial. De taak was misschien gemakkelijk genoeg geweest, als Dee-Dee de interdimensionale transportarmband van Bubbles niet had ingeslikt, waardoor ze de mogelijkheid had om helemaal alleen door het multiversum te reizen. Het duurt niet lang voordat Dee-Dee begint te communiceren met de bewoners van deze andere werelden op zowel dreigende als humoristische manieren. In hun afwezigheid zijn de superschurken van Townsville in opstand gekomen om de stad te verwoesten. Zonder de Powerpuff Girls om de dag te redden, wordt de professor bang en moedeloos, en laat het aan Dexter over om een manier te vinden om de stad te beschermen totdat de meisjes zijn teruggekeerd. Gelukkig reikt de reputatie van Dexter veel verder dan die van een gewoon kind, en met één telefoontje zijn de Justice Friends ter plaatse.
De Justice Friends zijn meer dan in staat om de schurkengalerij van de Powerpuff Girls aan te pakken. Voordat de Girls volledig kunnen falen in hun missie om Dee-Dee te vangen, komen zowel Dexter als professor Utonium overeen om Mojo Jojo bij de zaak te betrekken. De aartsvijand van de Powerpuff Girls en voormalig assistent van professor Utonium beraamt een snode plan om Dee-Dee gevangen te nemen. Wonder boven wonder wordt Dee-Dee in bedwang gehouden en terug getransformeerd in het hyperactieve kind dat ze altijd was. Helaas geeft dit Mojo Jojo de kans om de transporter te stelen die Dee-Dee had ingeslikt, en hij leidt de meisjes opnieuw op een spannende achtervolging.
De laatste confrontatie met Mojo Jojo leidt hen terug naar de eigen schuilplaats van de schurk. Met Dexter's gegevens van het multiversum in de hand, kan Mojo Jojo beginnen met het verzenden van een signaal dat alle wezens in elke hoek van het multiversum transformeert in hun eigen Mojo Jojo's, waardoor de Mojoverse ontstaat. De Powerpuff Girls en hun bondgenoten kunnen alleen toekijken als de rollen worden omgedraaid, misschien wel voor de laatste keer. Tenminste, totdat Dee-Dee in Mojo Jojo's schuilplaats arriveert om hem een zeer belangrijke, zeer iconische vraag te stellen: 'Wat doet deze knop?' Met een druk op een glimmende rode knop maakt Dee-Dee alle angst van Mojo Jojo ongedaan, en alles klopt weer. Met de komende Powerpuff live action series, er zijn tal van favoriete personages om naar uit te kijken op het kleine scherm, hoewel het twijfelachtig is of iets van hetzelfde kaliber als de stripboek-crossover binnenkort op komst is.
