In de wereld van neerslag , de woestenijen zijn bijna volledig overspoeld met gemuteerde gruwelen die er niets aan zouden denken om van jou hun volgende maaltijd te maken. Een van de meest beruchte van deze wezens zijn de Super Mutants. Deze gigantische groene monsters waren ooit mensen; nu zijn ze gemuteerd in gewelddadige, Hulk-achtige wezens.
In tegenstelling tot de meeste andere woeste wezens, waren de Super Mutants niet het resultaat van de nucleaire fall-out van de bommen. Tijdens de oorlog tussen de Verenigde Staten en China vóór de apocalyps in 2077, kregen veel takken van de overheid en sommige particuliere bedrijven de taak doorbraken te ontwikkelen om een voorsprong op de vijand te krijgen. Een van de projecten was het Forced Evolutionary Virus, een kunstmatig gecreëerd virus door West Tek dat oorspronkelijk bedoeld was om te beschermen tegen verschillende vormen van biologische oorlogsvoering. Toen het ware potentieel duidelijk werd, verhuisde het project naar de militaire basis Mariposa in het middenwesten, in de hoop de ultieme supersoldaten te creëren.
De mensen waarop de FEV werd getest, vertoonden superieure fysieke bekwaamheid, weerstand tegen bestrijding van schade, veroudering, ziekte en hoge stralingsniveaus. Deze mutanten werden echter vaak veel minder intelligent en extreem gewelddadig tegen alles en iedereen die niet een van hen was. Bovendien resulteerden hun transformaties in het verlies van al hun voortplantingsorganen, waardoor ze geslachtsloos en steriel werden. Dit betekent dat Super Mutants zich niet op natuurlijke wijze kunnen voortplanten, en de enige manier om meer te maken was door meer mensen te transformeren met behulp van het virus.
Voordat de wetenschappers van Mariposa hun onderzoek konden voltooien, ontdekte het plaatselijke garnizoen onder leiding van kapitein Roger Maxon de waarheid over hun werk en kwam erachter dat ze krijgsgevangenen onderwierpen aan de FEV. Vol afschuw kwamen ze in opstand en executeerden de onderzoeksstaf, waarbij ze de FEV afsloten voordat ze uiteindelijk hun weg vonden naar de Lost Hills Bunker om de Brotherhood of Steel . Tot de gebeurtenissen die leidden tot de oprichting van het eerste echte Super Mutant-leger, zou de basis decennialang verlaten liggen.
In 2102 werd een expeditie naar Mariposa geleid door een Hub-koopman genaamd Harold en een voormalige Vault Dweller genaamd Richard Gray. Toen ze inbraken, werden ze aangevallen door de geautomatiseerde beveiliging van de basis, evenals enkele overlevende mutanten. Iedereen in het team werd gedood, behalve Harold, die gewond raakte maar wist te ontsnappen, en Grey, die per ongeluk in een van de vaten met FEV werd geslagen. Zijn langdurige blootstelling aan het virus leidde ertoe dat hij een vreselijk gemuteerde massa vlees werd, maar met enorm toegenomen intelligentie, herboren als De Meester. Verdere mutaties gaven hem de mogelijkheid om neuro-links te maken met computers, waardoor hij toegang kreeg tot de databanken van de basis.
Door te experimenteren slaagde hij erin nieuwe Super Mutants te creëren, van wie sommigen nog steeds hun intelligentie behielden. In de overtuiging dat deze mutanten de enigen waren die ooit in de woestenij konden overleven, begon hij pogingen om een leger op te bouwen door menselijke kolonisten te ontvoeren en te transformeren, waarbij hij een doemdag-cultus van menselijke volgelingen als frontoperatie gebruikte. Deze inspanningen werden echter verijdeld door de tijdige tussenkomst van de Vault Dweller en de Brotherhood, die een aanval op hun basis van Mariposa leidden en deze vernietigden, waarbij de Master werd gedood.
Met de dood van de Meester en het grootste deel van zijn leger opgejaagd door de Broederschap, vluchtten Super Mutants de woestenij in om te proberen een nieuw leven voor zichzelf op te bouwen. Eén zo'n poging werd gedaan door de intelligente mutant Marcus, en verrassend genoeg, een broederschapspaldin genaamd Jacob. Ondanks dat ze vijanden waren, werden ze al snel goede vrienden en richtten ze Broken Hills op als een toevluchtsoord voor mensen, geesten en mutanten om in harmonie te leven. Marcus werd later gerekruteerd door de Uitverkorene om zich bij zijn zoektocht aan te sluiten om zijn stam en de rest van de woestenij te redden van de Enclave.
Toen de Enclave in 2241 opnieuw opkwam, probeerden ze de FEV te gebruiken om te helpen bij de wereldwijde genocide door deze aan te passen om alles met gemuteerd DNA te doden. Met behulp van gevangen genomen NCR-kolonisten die tot slavernij werden gedwongen, groeven ze de ruïnes van Mariposa op om de resterende vaten met FEV te vinden. Hun testen leidden ook tot de transformatie van een Enclave-soldaat genaamd Frank Horrigan in een krachtige Super Mutant-hybride. Voordat ze de aangepaste soort konden inzetten, infiltreerde de Uitverkorene hun hoofdkwartier en vernietigde de basis samen met hun voorraad.
Daarna, toen er geen FEV meer te vinden was in het Westen, werden Super Mutants steeds zeldzamer om tegen te komen. Ondanks pogingen om te integreren in menselijke gemeenschappen, waren velen nog steeds wantrouwend tegenover of xenofoob jegens mutanten. In de Mojave werd Jacobstown gesticht om veiligheid te bieden aan mutanten en behandeling te bieden aan degenen die nog steeds lijden aan psychose en agressie.
Hoewel Mariposa het belangrijkste onderzoekscentrum voor FEV was, was het niet de enige plek in het land waar het beruchte virus zich bevond. Op locaties zoals de Capital Wasteland, het Gemenebest en Appalachia hadden wetenschappers hun eigen winkels met FEV, waarmee ze op verschillende onderwerpen experimenteerden. Deze supermutanten waren grotendeels hetzelfde als hun tegenhangers aan de westkust, behalve dat de oudste bleven groeien en machtige kolossen werden. Ze hadden ook geen duidelijke leiderschapsstructuur en waren veel minder georganiseerd, voornamelijk omdat intelligente mutanten veel zeldzamer waren. Desondanks vormden ze nog steeds een ernstige bedreiging in hun respectieve regio's.
De Capital Wasteland Mutants zijn ontstaan uit: Kluis 88 , die op hun bewoners experimenteerden met FEV. De plaatselijke afdeling van de Broederschap leidde een 20-jarige oorlog om ze in bedwang te houden voordat ze eindelijk vernamen waar ze vandaan kwamen en de Kluis in 2277 vernietigden. Op dat moment was ook de Enclave weer opgedoken en wilden ze doorgaan met hun plannen om alles wat gemuteerd was te doden. Gelukkig werden zijn inspanningen gestopt door de Lone Wanderer en de Brotherhood, terwijl ook het laatst bekende monster van de gemodificeerde FEV werd vernietigd.
In het Gemenebest had het Instituut op de een of andere manier een eigen voorraad FEV en begon een poging om een nieuw soort mutanten te creëren die als arbeiders en soldaten aan de oppervlakte zouden optreden. Terwijl de onderzoekers zich later opnieuw concentreerden op het ontwikkelen van geavanceerde synths voor deze rollen, ging het instituut door met het ontvoeren van kolonisten en het transformeren ervan in mutanten voordat ze in het wild werden vrijgelaten. Het wordt nooit uitgelegd waarom, maar velen speculeren dat het Instituut dit deed om de Gemenebest-facties verdeeld te houden en niet in staat om genoeg te organiseren om ze uit te dagen.
Algemeen wordt aangenomen dat er geen remedie is voor degenen die in Super Mutanten zijn getransformeerd; deze theorie werd echter ontkracht door de acties van Dr. Brian Virgil. Vergil, een voormalig onderzoeker van het Instituut, transformeerde zichzelf in een Super Mutant en vluchtte in ballingschap in de Gloeiende Zee. In 2287 creëerde Virgil een serum dat de mutatie met succes terugdraaide en hem in menselijke vorm herstelde. De remedie was echter afgestemd op de specifieke FEV-stam waarmee hij zichzelf besmette, en het veralgemenen van de formule om iemand anders te genezen, zou tientallen jaren kunnen duren.
Ondanks hun schande in de woestenij, zijn er een handvol Super Mutants geweest die boven hun agressie uitstegen en ernaar streefden goed te doen. Sommige mutanten zoals Marcus, Fawkes en Strong werden door de geschiedenis heen zelfs loyale en krachtige bondgenoten van legendarische woestenijhelden.
